躲不过的流感季，是什么样的病毒让人类这么束手无策？

　　2020年，新冠疫情改变了每一个人的生活，很多人都被新冠疫情的阴影笼罩着，反倒忽略了每年都不会缺席的流感的潜在风险。

　　人类史上流感病毒大流行

　　流感病毒（Influenza virus, IV）也就是流行性感冒病毒。由于病毒能够在空气中迅速传播开来，它常常会引起区域性的感染大流行，是目前世界上所面临的最严重的传染病之一。

　　1981年西班牙流感造成上千万人死亡 （图片来源：uux.cn）

　　1918年西班牙流感（H1N1）造成全球约10亿人感染，超过2000万人死亡，总死亡人数比第一次世界大战中的死亡人数还要多，其中青壮年的死亡率较高，是影响最大的一次流感大流行（Tumpey等，2005）；

　　1957年的亚洲流感（H2N2）造成的死亡人数约为200万；

　　1968年的香港流感（H3N2）造成约100万人死亡；

　　2009年的新型 H1N1流感流行也造成超过万人死亡（Fineberg，2014）。该流感首先在墨西哥和美国出现，随后蔓延到其他国家。

　　而季节性流感更是一个严重的公共卫生问题，季节性流感的发病率在不同年份之间变化很大，平均每年全球大约36000例死亡和20多万人住院与流感病毒直接相关,美国每年花在流感相关的直接费用超过100亿美元。

　　图片来源：Veer图库

　　同样是引起流感大流行，但是病毒可能不一样

　　流感病毒，属于正粘病毒科（Orthomyxoviridae)。根据其感染的宿主范围的不同，流感病毒可以被分为猪流感、禽流感和人流感等，一般来说，猪流感病毒和禽流感病毒并不会感染人，但也有例外，如1997年在香港首次报道了H5N1禽流感病毒感染人类的病例。目前已经确认可以感染人类的禽流感病毒亚型有H5N1、H9N2、H7N7、H7N2、H7N3，以及最近报道的H7N9。

　　根据流感病毒核心蛋白（Nuclear protein, NP）和基质蛋白（Matrix protein, MP）抗原性的不同，病毒又可以被分成 A（甲）、B（乙）、C（丙）三种类别。

　　甲型流感病毒（Influenza A virus，IAV）：宿主范围广，能感染人、野生鸟类、驯养禽类、马和猪等动物，致死率极高，曾引起多次世界性大流行，对人类和动物的危害最严重；

　　乙型流感病毒（Influenza B virus，IBV）：仅在人和海豹中发现，引起局限性流行；

　　丙型流感病毒（Influenza C virus，ICV）：仅在人和猪中散在出现，一般不引起流行。

　　对于不同的流感病毒毒株，1980年世界卫生组织（WHO）规定了其命名法则，名称中需包含六个要素：型别（A、B、C）/宿主名称（人源通常可以省略）/分离地区/编号/分离年份（HA和NA亚型），如 A/Anhui/1/2013（H7N9）表示该毒株是A型流感病毒，人流感（被省略），2013年分离于安徽，编号为 1，属于 H7N9 亚型。由于只有 A 型流感病毒分 HA、NA 亚型，因而命名时 B、C 型流感病毒都不会标示出 HA、NA亚型。

　　流感病毒长啥样？

　　目前研究的比较清楚的是甲型流感病毒（IAV)，为单股负链RNA（single-stranded RNA，ssRNA）病毒，其基因组由8个节段组成，总长度13.6 Kb，具有囊膜结构(Nakajima，1997)。其结构示意图如下所示：

　　甲型流感病毒结构示意图，引自（Medina和Garcia-Sastre，2011）

　　甲型流感病毒的8个节段至少编码13种蛋白：血凝素（Hemagglutinin，HA）、神经氨酸酶（Neuraminidase，NA）和基质蛋白2（Matrix protein 2，M2）；基质蛋白1（Matrix protein 1，M1）、核糖核蛋白（Ribonucleoproteins，vRNPs）、核蛋白（Nuclear protein，NP）、聚合酶蛋白（PB1、PB2、PA）；非结构蛋白NS1和NS2；新发现的PB1-F2、PB1-N40和PA-X(Hu等，2018)。

　　甲型流感病毒根据病毒表面抗原：血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）的不同进一步划分为不同的亚型。目前为止，已发现的流感病毒有18个HA亚型（H1-H18），和11个NA亚型（N1-N11），所用组合即为HnNn。

　　流感病毒如何感染人体并壮大自己的队伍

　　多数情况下，人类感染流感病毒从呼吸道开始感染人体。

　　1）病毒的吸附：在甲型流感病毒复制的最初阶段，血凝素（HA）与末端有α-2,6或α-2,3唾液酸（α-2,6-SA或α-2,3-SA)的宿主细胞受体结合，病毒通过受体介导的内吞作用进入细胞（Paulino等，2019；Fujioka等，2018）。

　　2）病毒的入侵：细胞蛋白酶对血凝素（HA）的切割需要暴露负责病毒包膜和内体膜融合的HA肽（Fontana和Steven，2015）。核内体的酸化也会触发HA介导的pH依赖性融合，并导致RNP复合物在细胞质中的释放（Pinto和Lamb，2006）。

　　3）病毒成分的复制：转移到细胞核的负义病毒RNA，由RNA依赖性RNA聚合酶转录和复制产生了三种类型的RNA分子：互补型正义RNA（（+）cRNA），用作模板产生vRNA；负义小病毒RNA（svRNAs），是调节从转录到复制的关键；病毒mRNA，将输出到细胞质中参与蛋白翻译（Arai等，2016）。

　　4）新病毒颗粒的组装和出芽：病毒蛋白在复制和转录后被重新定位到细胞核中，子代RNPs在基质蛋白M1和核输出蛋白（NEP）的协助下输出到细胞质中进行加工。病毒HA、NA和M2经高尔基体分泌途径形成成熟蛋白到达质膜，其中M1改变膜的曲率和出芽速度，M2稳定出芽的位置。在出芽后期，M2定位于出芽病毒粒子颈部的脂相边界，导致病毒粒子的切断和释放（Liu等，2017）。

　　5）成熟病毒粒子的释放：包装完整的病毒在NA的作用下，通过切开与唾液酸分子结合的HA使病毒从细胞膜上脱落，从而释放出大量的病毒粒子（Dou等，2018）。 

　　　其大致复制过程如下图所示：

　　甲型流感病毒复制过程，引自（Medina和Garcia-Sastre，2011）

　　流感病毒由于传播性、致病性多变等诸多问题，是人类当前面临的最严重的公共卫生问题之一，也严重威胁畜牧业生产。流感疫情的爆发不仅严重危害了人类的健康，也对世界经济造成巨大的损失。

　　此外，不时突现的高致病性禽流感也时刻警示人类新一轮高致病性大流感爆发的潜在性。因此，深入了解并研究流感病毒结构及致病机制等系列问题，从而获得有效预防及治疗手段刻不容缓。

　　参考文献：

　　Arai Y, Kawashita N, Daidoji T, et al. Novel polymerase gene mutations for human adaptation in clinical isolates of avian h5n1 influenza viruses[J]. PLoS Pathogens, 2016, 12: e1005583-e1005583.

　　Dou D, Revol R, ？stbye H, et al. Influenza a virus cell entry, replication, virion assembly and movement[J]. Frontiers in immunology, 2018, 9: 1581-1581.

　　Fineberg HV. Pandemic preparedness and response-lessons from the h1n1 influenza of 2009[J]. New England Journal of Medicine, 2014, 370: 1335-1342.

　　Fontana J, Steven AC. Influenza virus-mediated membrane fusion: Structural insights from electron microscopy[J]. Archives of biochemistry and biophysics, 2015, 581: 86-97.

　　Fujioka Y, Nishide S, Ose T, et al. A sialylated voltage-dependent Ca2+ channel binds hemagglutinin and mediates influenza a virus entry into mammalian cells[J]. Cell host & microbe, 2018, 23: 809-818.e805.

　　Hu J, Ma C, Liu X. Pa-x: A key regulator of influenza a virus pathogenicity and host immune responses[J]. Medical Microbiology and Immunology, 2018, 207: 255-269.

　　Liu H, Grantham ML, Pekosz A. Mutations in the influenza a virus m1 protein enhance virus budding to complement lethal mutations in the m2 cytoplasmic tail[J]. Journal of Virology, 2017, 92: e00858-00817.

　　Medina RA, Garcia-Sastre A. Influenza a viruses: New research developments[J]. Nature Review Microbiology, 2011, 9: 590-603.

　　Paulino J, Pang X, Hung I, et al. Influenza a m2 channel clustering at high protein/lipid ratios: Viral budding implications[J]. Biophysical Journal, 2019, 116: 1075-1084.

　　Pinto LH, Lamb RA. The m2 proton channels of influenza a and b viruses[J]. Journal of biological chemistry, 2006, 281: 8997-9000.

　　Tumpey TM, Basler CF, Aguilar PV, et al. Characterization of the reconstructed 1918 spanish influenza pandemic virus[J]. Science, 2005, 310: 77.